Počátky dnešní Litomyšle sahají do raného středověku. Tehdy tudy procházela významná obchodní stezka, která zde vstupovala do pohraničního hvozdu mezi Čechami a Moravou. Poprvé Litomyšl zmiňuje kronikář Kosmas (zemř. 1125) k roku 981 jako pohraniční pevnost Slavníkovců. Existence zmiňovaného opevněného sídla zde však nebyla dosud archeologicky prokázána.
Nejstarší důvěryhodná písemná zpráva o současné Litomyšli se váže k závěru 11. století. Na dnešním zámeckém návrší tehdy kníže Břetislav II. (vládl 1092–1100) založil kostel nebo možná benediktýnský klášter. Stalo se tak snad na dosud neosídleném místě. Na něj navázal premonstrátský klášter založený ve 40. letech 12. století olomouckým biskupem Jindřichem Zdíkem. Na úpatí návrší se začala formovat osada, kterou český král Přemysl Otakar II. v roce 1259 povýšil na město, a to s týmiž právy jako měla města královská.
V roce 1344 bylo papežem na žádost Karla IV. povýšeno pražské biskupství na arcibiskupství a současně zřízeno nové biskupství v Litomyšli. Zdejší premonstrátský klášter zanikl, nové biskupství převzalo jeho majetky i sídlo. V následujících sedmdesáti sedmi letech se na biskupském stolci vystřídalo sedm mužů. K nejvýznamnějším patřili humanista a kancléř Karla IV. Jan ze Středy (litomyšlským biskupem v l. 1353–1364) a Jan Železný (1388–1418), známý jako jeden z hlavních žalobců mistra Jana Husa na kostnickém koncilu.
Litomyšl pod biskupskou správou vzkvétala a panoval zde čilý stavební ruch. Přestavovalo se biskupské sídlo i katedrála, město získalo hradby, měšťané vystavěli radnici. Na okraji historického jádra byl založen augustiniánský klášter.
Zlomem v dějinách města se staly husitské války. V roce 1421 byla Litomyšl bez boje obsazena husity náležejícími k pražskému městskému svazu. Tehdejší biskup Aleš z Březí z Litomyšle uprchl, čímž biskupství fakticky zaniklo. O čtyři roky později došlo k obléhání a dobytí města tábority. Bojovalo se zejména o biskupské sídlo, které spolu s městem utrpělo značné škody. V důsledku válek zanikla katedrála a další stavby na návrší i augustiniánský klášter.
V roce 1432 se Litomyšl dostala do držení Kostků z Postupic, kteří se usídlili v bývalé biskupské rezidenci a přestavěli ji na šlechtický hrad. V sousedství založili nové, horní město s vlastní správou i opevněním. Kostkové náležející k významným a bohatým panským rodům se původně hlásili ke kališnictví, později k jednotě bratrské. Město vlastnili do roku 1547, kdy jim bylo za účast na stavovském povstání zkonfiskováno.
Za věrné služby získal Litomyšl od panovníka v roce 1567 Vratislav z Pernštejna. Tento přední šlechtic Českého království na místě kostkovského hradu zbudoval honosný renesanční zámek. S katolickými Pernštejny nastalo ve městě období protireformace.
Zásadním kulturním počinem bylo založení piaristického kláštera a škol Frebonií z Pernštejna v roce 1640. Význam gymnázia a později také filosofického ústavu daleko přesahoval hranice regionu.
V roce 1649 přešla Litomyšl na Trautmannsdorfy, kteří v zámeckém areálu zbudovali velkou jízdárnu a konírnu. Svoji podporu věnovali také zdejším piaristům, financovali výstavbu nové školy a monumentálního kostela, který se stal svědkem řady velkolepých církevních slavností.
Litomyšl se dlouho vzpamatovávala z útrap právě skončené třicetileté války (1618–1648), asi pětina domů byla tehdy pustá. Pod novou vrchností postupně ztrácela své výsady, které ji kdysi řadily po bok královským městům.
Sňatkem v roce 1753 získali Litomyšl Valdštejnové (později Valdštejnové-Vartemberkové). Byli posledními majiteli zámku, kteří zde bydleli. Jeho zvelebování věnovali velkou pozornost, zbudovali zde proslulé divadlo a upravili zahrady, v nedalekém Nedošínském háji vyrostla řada romantických staveb. Nerozumné hospodaření vedlo k finančnímu úpadku, v roce 1855 koupili v dražbě zámek a velkostatek Thurn-Taxisové, pro něž měl tento majetek pouze hospodářský význam.
Průmyslový a stavební rozvoj ve 20. století historické jádro města nepoškodil, byť v jeho sousedství vyrostlo panelákové sídliště a také silniční průtah.
Změny po roce 1989 daly městu nový impuls. Velký rozvoj nastal v oblasti kultury, cestovního ruchu a také památkové péče. Litomyšl se může chlubit řadou historických památek i staveb moderní architektury, sportovišť, muzeí a galerií i kulturních událostí. To vše z ní činí jedno z hlavních turistických lákadel České republiky.